Rational PDF הדפסה דוא
 

ההיגיון במתן כימותרפיה ישירות לחלל הצפק

 

בשנים האחרונות חלה התקדמות אדירה בפיתוח תרופות יעילות לטיפול בחולי סרטן המעי הגס. הן ההתקדמות בתרופות הציטוטוקסיות על ידי פיתוח התרופות Oxaliplatin® ו- Irinotecan® (CPT11) והן ההתקדמות בפיתוח תרופות ביולוגיות כמו Avastin ®  ו Erbitux® הכפילו את תוחלת החיים הממוצעת של חולי סרטן המעי הגס הגרורתי והורידו בשיעור משמעותי את החזרה בחולים בהם נכרתו הגידולים בשלמותם.

הגרורות המתפתחות באברים מוצקים כמו כבד או ריאה יוצרות סביבן כלי דם חדשים בתהליך הנקרא angiogenesis ולכן הן יכולות לגדול ולהפוך לגושים גידוליים בעלי נפח גדול. עובדה זו היא גם בעוכריהן כי ריכוז התרופות הכימותרפיות המגיע אליהן הו גבוה ואף ניתן להרוס את כלי הדם האלה באמצעות תרופות העוצרות את תהליך יצירת כלי הדם כמו Avastin ®. לגרורות המתפתחות בחלל הצפק יכולת פחותה ליצר כלי דם ולכן הן אינן מתפתחות, בדרך כלל, לגושים גדולים אלא נוטות להתפזר כגרגירים או משטחים דקים על פני האברים בחלל הבטן. לכן ריכוזי הכימותרפיה הניתנת לווריד נמוכים יותר בחלל הצפק והשפעת תרופות אלו, נמוכה יותר. לעומת זאת, תרופות הניתנות ישירות לחלל הצפק יכולות לחדור לקרמה עד עומק של כ- 1 מ"מ (תלוי במשקל המולקולארי של התרופה) ואף להיספג למחזור הדם. באופן תיאורטי, ניתן להגיע לריכוזים גבוהים ביותר של תרופות כימותרפיות בחלל הצפק עם תופעות לוואי מועטות ביותר.

 

ההיגיון בשימוש בתמיסות מחוממות לטיפול בממאירויות חלל הצפק

 

מחקר רב נערך בנושא של השפעת חום (היפרתרמיה) על תאי סרטן. הוכח כי לחימום ישנה השפעה מעכבת על תאי סרטן.

על מנת להרוג 100% מתאי סרטן הגדלים על מצע גידול במעבדה, יש צורך לחממם ל 46 מעלות צלסיוס למשך 20 דקות. חימום כזה יגרום לנזק בלתי הפיך לרקמות בריאות ועל כן אינו מעשי. אך חוקרים מצאו כי חימום התאים בתרבית לטווח של 24-44 מעלות צלסיוס למשך 90 דקות יגרום לנזק רב לתאי הסרטן במחיר של נזק מועט לרקמה הנורמאלית. במחקרים אחרים נמצא כי מספר תרופות כימותרפיות, כאשר ניתנות במשולב עם חימום, משיגות אפקט טוב יותר בהריגת תאי סרטן.

 

ניסיון למתן כימותרפיה בטווח הטמפרטורות הללו בדרן הווריד לאדם ער, יגרום לנזק מוחי ועל כן אינו מעשי. עובדה נוספת המקשה על הטיפול בכימותרפיה מחוממת היא שהטמפרטורה נופלת בצורה חדה ככל שהתמיסה חודרת לרקמה וניתן לשמור על הטמפרטורה הרצויה רק בעומק של 1 מ"מ ברקמה הגידולית.

לכן, יש הגיון רב בטיפול בכימותרפיה מחוממת בגרורות בעלות נפח נמוך המשתרעות על שטח פנים רחב.

 

לכן, במידה וניתן לכרות את כל הגרורות בעלות הקוטר של יותר מ 1 מ"מ, ניתן באופן תיאורטי לטפל בשאר המחלה השיורית בכימותרפיה מחוממת.

 

מחקרים קליניים בכריתת גרורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת

 

מספר מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות הראו כי ההשערות כי קיים יתרון בשיטת הטיפול בכריתת גרורות מחלל הצפק במשולב עם הזלפת כימותרפיה מתאמתות הלכה למעשה.

מספר מחקרים שבוצעו על ידי חוקרים באירופה וארה"ב הראו במעקב ארוך שנים אחרי חולי סרטן מעי גס שטופלו בשיטה זו כי ניתן להגיע להישרדות ארוכת שנים (מעל 5 שנים) ב 20%-30% מהחולים. הגורם החשוב ביותר להצלחה הינו יכולת הכירורג להגיע לכריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין.

Yan וחבריו מקבוצתו של Dr. Paul Sugerbaker פרסמו סקירה של המחקרים הגדולים העוסקים בכריתת גרורות ממקור מעי גס מחלל הצפק [1]. בסקירתם הם מצאו 14 מחקרים גדולים מתוכם שני מחקרים פרוספקטיבים אקראיים. התוצאות של כל המחקרים  הראו כי ההישרדות ב-5 שנים הייתה בין 11% ל 19% בכל החולים. בקבוצת החולים בהם נכרתו כל הגרורות ללא מחלה שיורית הנראית לעין, שיעור ההישרדות ב 5 שנים נע בין 22% ל 49%. שיעור התחלואה הקשור בניתוחים מסובכים אלו נע בין 23% ל 44% ושיעור התמותה הסב ניתוחית נע ביו 0% ל 12%.

 

מחקר חדש שפורסם על יד Prof. Olivier Glehen and Prof. Dominique Elias המרכז נתונים של 25 מרכזים רפואיים המשתמשים בשיטה הראה תוצאות טובות במעקב של עד 20 שנה.

הם סקרו תוצאות של 1290 חולים שטופלו בשיטה זו. בסקירתם התמותה הקשורה בניתוח הייתה 4% ושיעור הסיבוכים הקשים -33%. שיעור ההישרדות בחמש שנים היה 37% לכל החולים [2].

 

שני מחקרים פרוספקטיבים אקראיים השוו מתן כימותרפיה סיסטמית לווריד כמקובל מול הטיפול הניתוח המשולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת לחלל הצפק. הראשון שבוצע בצרפת הופסק בשלב מוקדם בגלל חוסר יכולת לגייס חולים לקבוצת הכימותרפיה לווריד (קבוצת הביקורת). השני, שבוצע בהולנד [3] הופסק בשלב מתקדם על ידי ועדת האתיקה לאחר שבבדיקה ראשונית הוכח יתרון משמעותי לקבוצת החולים שטופלה בניתוח. במעקב של 3 שנים ההישרדות בקבוצת החולים שטופלה בכימותרפיה תוך ורידית הייתה נמוכה באופן משמעותי מההישרדות של החולים שטופלו בכריתת הגרורות בשילוב עם הזלפת כימותרפיה מחוממת תוך ניתוחית. במעקב ארוך טווח שפורסם לאחרונה, לא שרד אף לא אחד מהחולים שטופלו בכימותרפיה תוך ורידית לעומת למעלה מ- 20% מהחולים שטופלו בשיטה הניתוחית. בתוך קבוצת החולים המנותחים, באותם חולים בהם בוצעה כריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין, שיעור החזרה היה נמוך במיוחד, רק בחולה אחד.

יש לציין כי הכימותרפיה בה טופלו החולים בקבוצת הביקורת, אמנם הייתה הכימותרפיה המקובלת בזמן בו נערך המחקר אך כיום קיימות תרופות יעילות בהרבה.